La Facultad de Letras y Ciencias Humanas fue inaugurada el 2 de enero de 1553, dos años después de la inauguración de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Tenía como sede provisional los claustros del Convento del Rosario de la Orden de los dominicos, según Real Cédula de Fundación dada en Valladolid el 12 de mayo de 1551. La Universidad de San Marcos, llamada primero Universidad de la Ciudad de los Reyes, tomó el definitivo nombre del evangelista San Marcos por sorteo en 1574, cuando producida la primera reforma universitaria del Perú –y América- (1571); tomó un local propio en San Marcelo, ocupando un ex convento abandonado por los agustinos, debido a estar muy alejado del centro de la novísima capital. Desde su inauguración, el dos de enero de 1553, funcionaron ya las Facultad de Teología y de Artes, siendo continuidad de esta última nuestra actual Facultad.
En la etapa republicana, nuestra Facultad ha variado de nombre en varias ocasiones: el “Reglamento de Instrucción” de Castilla (1850) la denomina Facultad de Filosofía y Humanidades, el “Reglamento General de Instrucción Pública” de Pardo (1876), la titula Facultad de Letras, la “Ley Orgánica de Instrucción” de López de Romaña (1902) la llamaba Facultad de Filosofía y Letras, durante el gobierno de Leguía, la “Ley Orgánica de Enseñanza” (1921), le da el título de Facultad de Filosofía, Historia y Letras y el “Estatuto Universitario” (1928) retorna al nombre, otorgado por Pardo, de Facultad de Letras. En el lapso del gobierno de Benavides es llamada nuevamente Facultad de Filosofía, Historia y Letras, la “Ley Orgánica de Educación Pública” (1941), dado por Prado la amplía y titula Facultad de Letras y Pedagogía, pero en 1946, durante el gobierno de Bustamante, nuestra Facultad vuelve a su nombre original, Facultad de Letras. En 1965 durante el gobierno de Belaunde el nombre, se volvió a modificar adoptándose el de Facultad de Letras y Ciencias Humanas, que se mantiene hasta la actualidad.
Por lo procedente, desde el punto de vista histórico la Facultad de Letras y Ciencias Humanas aparece como la más antigua Facultad de la Universidad de San Marcos y, en consecuencia, de América. Le siguen en antigüedad, las Facultades de Derecho (1571), y de Medicina (1634), primacía cronológica que debe ser oficialmente reconocida y respetada en todos los actos universitarios de San Marcos.